Genetik Yatkınlığım Hangi Hastalıkları Geliştirme Olasılığımı Artırır?
Genetik yatkınlık veya predispozisyon DNA varyasyonları nedeniyle belirli hastalıkları geliştirme riskinin artması olup monogenik hastalıklar tek gen mutasyonu kistik fibrozis-orak hücre anemisi-Huntington hastalığı yüksek penetrans neredeyse yüzde yüz hastalık gelişimi, poligenik hastalıklar çoklu gen varyantları diyabet-kalp hastalığı-kanser düşük penetrans gen-çevre etkileşimi ve mitokondriyal hastalıklar anne yoluyla kalıtım Leber optik nöropati-MELAS mitokondriyal DNA mutasyonları çeşitli kalıtım paternleri göstermektedir. Risk değerlendirme aile öyküsü birinci derece akraba anne-baba-kardeş iki kat risk artışı, genetik test doğrudan DNA analizi varyant tespiti, poligenik risk skoru PRS çoklu varyant toplam risk hesabı ve çevresel faktörler yaşam tarzı-maruziyet gen ekspresyonunu modüle eder epigenetik multifaktöriyel yaklaşım gerektirmektedir. Yaygın hastalıklar kardiyovasküler koroner arter hastalığı-hipertansiyon-stroke, metabolik tip 2 diyabet-obezite-dislipidemi, onkolojik meme-kolorektal-prostat kanseri, nörolojik Alzheimer-Parkinson, otoimmün romatoid artrit-Crohn hastalığı-multipl skleroz ve psikiyatrik şizofreni-bipolar bozukluk-majör depresyon geniş spektrum oluşturmaktadır.
Kardiyovasküler ve Metabolik Hastalıklar
Koroner arter hastalığı KAH genetik bileşen yüzde kırk ila altmış kalıtabilirlik, yüksek riskli genler LDLR düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ailesel hiperkolesterolemi FH, PCSK9 proprotein konvertaz LDL metabolizması, APOB apolipoprotein B LDL yapısı, APOE epsilon dört alel Alzheimer+KAH risk, poligenik risk skoru yüz otuz dokuz varyant yüksek PRS üç kat risk artışı ve aile öyküsü etkisi erken MI altmış yaş altı birinci derece akrabada iki kat risk içerir. FH ailesel hiperkolesterolemi otozomal dominant LDLR mutasyonu en sık yüzde yetmiş, prevalans beş yüzde bir heterozigot, klinik özellikler yüksek LDL-C iki yüz miligram/desilitre üzeri tendon xantom, koroner arkus, erken KAH üç pullu yaşında MI, tanı Dutch Lipid Clinic skoru aile öyküsü+klinik+LDL puan, genetik test mutasyon konfirmasyonu, tedavi statin yüksek doz atorvastatin seksen miligram, ezetimib LDL emilim inhibitörü, PCSK9 inhibitörü evolokumab-alirokumab monoklonal antikor altı yüz miligram iki haftada LDL yüzde elli ila altmış azaltma, LDL hedef yetmiş miligram/desilitre altı primer önleme yüz miligram/desilitre altı sekonder ve aile taraması cascade screening birinci derece akraba genetik test mevcuttur. Hipertansiyon genetik yatkınlık yüzde otuz ila elli kalıtabilirlik, genler AGT anjiyotensinojen, ACE anjiyotensin converting enzim, AGTR1 anjiyotensin reseptör, ADRB2 beta-adrenerjik reseptör, CYP11B2 aldosteron sentazi ve tuzla duyarlı hipertansiyon bazı bireyler yüksek tuz alımı kan basıncı daha fazla artış ENaC epitelyal sodyum kanal varyantları içerir.
Tip 2 diyabet T2D genetik bileşen yüzde yirli beş ila altmış kalıtabilirlik ikiz çalışmalar, yüksek riskli genler TCF7L2 en güçlü varyant yüzde otuz ila kırk risk artışı Wnt sinyal yolu, PPARG peroxisome proliferator gamma insülin duyarlılığı, KCNJ11 potasyum kanalı pankreas beta hücre insülin salınımı, SLC30A8 çinko transporter beta hücre fonksiyonu, poligenik risk skoru yüz otuz iki varyant yüksek PRS altı kat risk, aile öyküsü her iki ebeveyn diyabetik yüzde kırk risk çocukta, tek ebeveyn yüzde on beş, etnik varyasyon Güney Asya-Hispanik-Kızılderili yüksek prevalans genetik drift ve gen-çevre etkileşimi obezite-sedanter yaşam genetik riski tetikler epigenetik mevcuttur. Monogenik diyabet MODY maturity-onset diabetes of young HNF1A-HNF4A-GCK mutasyonları yüzde bir ila beş diyabet, otozomal dominant genç başlangıç yirmi beş yaş altı, klinik özellikler hafif hiperglisemi, iyi C-peptid korulu beta hücre fonksiyonu, tedavi GCK-MODY diyet yeterli, HNF1A-MODY sülfoniüre duyarlı düşük doz, genetik test tanı kritik yanlış tip 1 tanısı insülin gereksiz ve neonatal diyabet KCNJ11-ABCC8 mutasyonları altı ay altı başlangıç içerir. Obezite genetik bileşen yüzde kırk ila yetmiş kalıtabilirlik, genler MC4R melanocortin 4 reseptör en sık monogenik yüzde bir ila altı obezite iştah regülasyonu, FTO fat mass and obesity associated en güçlü yaygın varyant her alel nokta dört kilogram artış, POMC-LEPR leptin sinyal yolu, poligenik obezite dokuz yüz elli beş varyant PRS yüksek on üç kilogram fark ve sendromik obezite Prader-Willi-Bardet-Biedl çoklu organ tutulumu mevcuttur.
Kanser Yatkınlığı
Kalıtsal kanser sendromları yüzde beş ila on tüm kanserler, yüksek penetrans mutasyonlar yüzde elli ila seksen hastalık riski, aile öyküsü belirgin çoklu etkilenmiş akraba erken yaş, genetik test endikasyonları ve önleyici tedbirler profilaktik cerrahi-yoğun tarama içerir. Meme-over kanseri BRCA1-BRCA2 mutasyonları DNA onarım genleri homologous recombination, prevalans Aşkenazi Yahudileri yüzde iki buçuk genel populasyon binde iki, kümülatif risk BRCA1 meme yüzde yetmiş over yüzde kırk dört yaşam boyu, BRCA2 meme yüzde altmış dokuz over yüzde on yedi, erkeklerde risk prostat-meme BRCA2 daha yüksek, genetik test yeni nesil sekelama NGS panel BRCA1-BRCA2-PALB2-ATM-CHEK2, yönetim tarama MRI-mamografi yıllık yirmi beş yaştan, profilaktik mastektomi risk azaltıcı bilateral yüzde doksan beş risk azaltma, profilaktik ooferektomi kırk yaş BRCA1 kırk beş yaş BRCA2, kemoprevansiyon tamoksifen-raloksifen östrojen reseptör pozitif, PARP inhibitörü olaparib-talazoparib tedavi BRCA mutant kanser sentetik letalite ve aile taraması cascade testing birinci-ikinci derece akraba mevcuttur. Lynch sendromu kalıtsal non-polipozis kolorektal kanser HNPCC, genler MLH1-MSH2-MSH6-PMS2-EPCAM mismatch repair MMR, prevalans üçyüzde bir genel populasyon, kanser riski kolorektal yüzde elli ila seksen erken yaş ortalama kırk dört yaş, endometrial yüzde kırk ila altmış, over-mide-ince barsak-ürotelyal yüksek, tanı Amsterdam kriterleri üç akraba-iki jenerasyon-elli yaş altı, tümör testi mikrosatelit instabilite MSI-yüksek-MMR protein kaybı immunohistokimya, genetik test germline mutasyon saptama, yönetim kolonoskopi iki yılda yirmi ila yirmi beş yaştan, endometrial biyopsi-transvajinal USG yıllık otuz ila otuz beş yaştan, profilaktik cerrahi histerektomi-ooferektomi çocuk sahibi olduktan sonra, aspirin üç yüz ila altı yüz miligram günlük kanser önleme CAPP2 çalışması ve immünoterapi checkpoint inhibitörü pembrolizumab MSI-yüksek tümör mevcuttur.
Familyal adenomatöz polipozis FAP APC geni otozomal dominant, klinik özellikler yüzlerce-binlerce kolon polibu adolesan başlangıç, kolorektal kanser risk yüz yüze kırk yaşında tedavi edilmezse, ekstrakolonik desmoid tümör-tiroid-hepatoblastoma-CHRPE retina pigmentasyonu, varyantlar klasik FAP beş yüz üzeri polip, attenüe FAP on ila yüz polip daha hafif MUTYH-ilişkili polipozis, yönetim kolonoskopi yıllık on ila on iki yaştan, profilaktik kolektomi yirmi yaş civarı total kolektomi-ileorektal anastomoz veya proktokolektomi-ileal pouch, üst GIS tarama gastroduodenoskopi yirmi beş yaştan üç yılda duodenal polip ve NSAİD sulindak-selekoksib polip regresyonu içerir. Peutz-Jeghers sendromu STK11 serine-threonine kinaz, hamartomatöz polipler GIS traktus, pigmentasyon dudak-oral mukoza melanin lekeleri, kanser riski GIS-meme-jinekolojik-testis yüksek yüzde doksan üç yaşam boyu, yönetim endoskopik tarama iki ila üç yılda GIS, mamografi-MRI yıllık yirmi beş yaştan ve von Hippel-Lindau VHL tümör süpresör, hemanjioblastoma serebellum-retina-spinal kord, renal hücreli karsinom clear cell tip yüzde yetmiş, feokromositoma adrenal yüzde yirmi, yönetim MRI beyin-spinal yıllık, abdominal MRI-CT yıllık, oftalmoloji muayenesi yıllık içerir. Li-Fraumeni sendromu TP53 guardian of genome, çoklu kanser meme-sarkom-beyin-adrenokortikal-lösemi genç yaş, genetik test germline TP53 mutasyon, yönetim whole-body MRI yıllık tüm vücut tarama, mamografi kaçınma radyasyon indüklü kanser riski ve kemoterapi kaçınma DNA hasarı içerir.
Nörolojik ve Otoimmün Hastalıklar
Alzheimer hastalığı genetik bileşen yüzde altmış ila seksen kalıtabilirlik ikiz çalışmalar, erken başlangıç altmış beş yaş altı APP amiloid precursor protein-PSEN1-PSEN2 presenilin otozomal dominant yüzde birden az kesin hastalık, geç başlangıç altmış beş yaş üzeri APOE epsilon dört alel en güçlü risk faktörü bir kopya üç kat iki kopya on iki kat risk, APOE epsilon iki koruyucu yüzde kırk risk azaltma, poligenik varyantlar CLU-CR1-PICALM-BIN1-ABCA7-TREM2 küçük etkiler çoklu, aile öyküsü birinci derece akraba iki ila üç kat risk, genetik test APOE klinik kullanım tartışmalı kesin tedavi yok etik sorunlar, önleyici stratejiler egzersiz-bilişsel aktivite-sosyal etkileşim-Akdeniz diyeti-vasküler risk kontrolü ve gelecek tedaviler anti-amiloid antikorlar lekanumab-donanemab APOE4 taşıyıcılarında daha etkili mevcuttur. Parkinson hastalığı genetik yüzde beş ila on ailesel form, genler LRRK2 en sık yüzde bir ila iki Kuzey Afrika Yahudileri otozomal dominant, SNCA alfa-sinüklein duplikasyon-triplikasyon-nokta mutasyonları, Parkin-PINK1-DJ1 otozomal resesif genç başlangıç kırk yaş altı, GBA Gaucher hastalığı beş kat risk artışı en güçlü risk faktörü, genetik test ailesel formda endikasyonu sınırlı tedavi değiştirmez ve araştırma nöroprotektif tedavi klinik denemeler GBA hedefli içerir. Huntington hastalığı otozomal dominant CAG trinükleotid tekrar ekspansiyonu Huntingtin geni, klinik kore-demans-psikiyatrik otuz beş ila kırk beş yaş başlangıç ölümcül on beş ila yirmi yıl, genetik test presemptomatik test yüzde yüz penetrans kesin hastalık tahmin edici, CAG tekrar sayısı kırk üzeri tam penetrans, otuz altı ila otuz dokuz azalmış penetrans, anticipation tekrar artışı kuşaklar arası daha erken başlangıç, yönetim semptomatik tedavi kore için tetrabenazin, genetik danışmanlık reprodüktif seçenekler preimplantasyon genetik tanı PGT ve deneysel tedavi gen susturma antisense oligonükleotid tominersen faz 3 durduruldu mevcuttur.
Romatoid artrit RA genetik bileşen yüzde elli ila altmış kalıtabilirlik, HLA-DRB1 major histocompatibility complex shared epitope dört kat risk en güçlü, PTPN22 protein tirozin fosfataz otoimmünite, STAT4-TRAF1-TNFAIP3 sitokin sinyal, poligenik risk skoru yüz bir varyant yüksek PRS on kat risk, gen-çevre sigara+genetik yirmi kat risk sinerjistik, aile öyküsü birinci derece akraba iki ila üç kat risk ve farmakog enetik metotrexat yanıt-toksisite MTHFR varyantları anti-TNF yanıt genetik belirleyiciler içerir. Multipl skleroz MS genetik yüzde altmış ila seksen kalıtabilirlik, HLA-DRB1*15:01 en güçlü risk üç kat artış, non-HLA IL2RA-IL7RA-CD58 immün regülasyon, vitamin D reseptör VDR vitamin D düşüklüğü MS riski, aile öyküsü kardeşte yüzde üç risk genel populasyon binde bir, etnik varyasyon Kuzey Avrupa yüksek ekvatora yakın düşük UV maruziyeti hipotezi ve çevre faktörleri Epstein-Barr virüsü-sigara-düşük vitamin D-obezite adolesan genetikle etkileşim mevcuttur. Crohn hastalığı inflamatuvar barsak hastalığı IBD, genetik yüzde elli kalıtabilirlik, genler NOD2 en güçlü varyant on beş kat risk homozigot bakteriyel tanıma, ATG16L1-IRGM otofaji, IL23R interlökin reseptör Th17 yolu, poligenik yüz seksen üç lokus küçük etkiler toplam, aile öyküsü birinci derece akraba on kat risk, Aşkenazi Yahudi yüksek prevalans genetik drift ve farmakog enetik tiyopürin TPMT metabolizması anti-TNF yanıt içerir.
Psikiyatrik hastalıklar şizofreni genetik yüzde altmış ila seksen kalıtabilirlik en yüksek, poligenik yüz seksen yedi lokus küçük etki büyüklüğü, kopya sayısı varyantları CNV 22q11 delesyonu yüzde yirmi beş şizofreni riski, aile öyküsü her iki ebeveyn yüzde kırk altı risk, tek ebeveyn yüzde on üç, poligenik risk skoru yüz milyonlarca varyant PRS on kat risk en yüksek vs en düşük desil, gen-çevre kentsel yaşam-göç-kannabis kullanımı-prenatal enfeksiyon genetikle etkileşim ve farmakog enetik CYP2D6 antipsikotik metabolizması DRD2 yanıt mevcuttur. Bipolar bozukluk genetik yüzde yetmiş ila doksan kalıtabilirlik, paylaşılan genetik şizofreni ile yüzde altmış genetik korelasyon, ANK3-CACNA1C-ODZ4 nöronal sinyal, aile öyküsü birinci derece akraba on kat risk, poligenik risk skoru yirmi lokus orta etki ve farmakog enetik lityum yanıt genetik belirleyiciler içerir. Majör depresyon genetik yüzde otuz yedi kalıtabilirlik daha düşük çevresel etki büyük, poligenik yüz iki lokus küçük etkiler, SERT serotonin transporter tartışmalı stres etkileşimi ve gen-çevre erken yaşam travması-stres genetik yatkınlık tetikler diatez-stres modeli mevcuttur.
Genetik Test ve Danışmanlık
Test tipleri diagnostik test semptomatik birey tanı konfirmasyonu, prediktif test asemptomatik yüksek penetrans Huntington kesin hastalık tahmini, presemptomatik test ailesel mutasyon biliniyor test edilene taşıyıcılık, taşıyıcı taraması üreme planlaması otozomal resesif kistik fibrozis-talasemi, farmakogenetik ilaç yanıt-toksisite kişiselleştirilmiş tedavi, poligenik risk skoru yaygın hastalık çoklu varyant düşük penetrans sınırlı klinik fayda ve doğrudan tüketiciye DTC 23andMe-Ancestry sağlık riski bilgi sınırlı klinik onaysız mevcuttur. Genetik danışmanlık ön-test danışmanlık test amacı-sınırlamalar-sonuç olasılıkları-psikolojik etki informed consent, pedigre analizi aile ağacı kalıtım paterni risk değerlendirme, test sonuç yorumlama patojenik-muhtemel patojenik-belirsiz anlam VUS-iyi huylu, son-test danışmanlık sonuç açıklama-yönetim planı-aile taraması-psikolojik destek, karar verme desteği özerk seçim test yaptır/yaptırma genetik ayrımcılık endişesi ve etik konular gizlilik-aile bilgilendirme-çocuk testi-ötanazi mevcuttur. Pozitif sonuç yönetimi yoğun tarama erken tespit kanser-kalp hastalığı, profilaktik cerrahi mastektomi-ooferektomi-kolektomi risk azaltma, kemoprevansiyon aspirin-tamoksifen-statin, yaşam tarzı modifikasyonu beslenme-egzersiz-sigara bırakma gen-çevre, üreme planlaması PGT-donor yumurta/sperm-evlat edinme, psikolojik destek anksiyete-depresyon-suçluluk-aile dinamiği destek grupları ve araştırma katılımı klinik denemeler yeni tedaviler içerir.
Negatif sonuç yorumlama gerçek negatif ailesel mutasyon yok risk azalır genel populasyon seviyesine, yanlış negatif test sınırlaması bazı mutasyonlar tespit edilemez yeni nesil sekelama limitleri, belirsiz anlam VUS yaygın sınıf 3 varyant klinik anlam bilinmez takip reklasifikasyon ve yönetim risk azalmış ama sıfır değil yaşam tarzı-tarama devam içerir. Sınırlamalar ve zorluklar VUS oranı yüzde yirmi ila otuz klinik karar zorlaşır, etnik fark Avrupa kökenli veritabanı zengin azınlıklar yetersiz temsil, penetrans varyasyonu aynı mutasyon farklı penetrans modifier genler, çevre rolü genetik yeterli değil yaşam tarzı kritik, psikolojik etki anksiyete-depresyon-suçluluk-survivor's guilt-aile çatışması bilgilendirme, ayrımcılık GINA Genetic Information Nondiscrimination Act ABD koruma iş-sigorta, özel yaşam gizlilik veri güvenliği hack riski ve maliyet panel test iki bin ila beş bin dolar whole exome on bin dolar sigorta kapsama sınırlı mevcuttur. Gelecek yönelimler whole genome sekelama WGS tüm genom okuması klinik rutin, poligenik risk entegrasyonu rutin risk değerlendirme diyabet-KAH, farmakog enetik genişleme preemptive tüm ilaçlar, gen tedavisi CRISPR gen düzenleme kalıtsal hastalık tedavi, kök hücre terapi iPSC hastalık modelleme-doku rejeneras yonu, yapay zeka poligenik risk tahmin algoritma geliştirme, populasyon tarama yeni doğan geniş panel önerisi tartışmalı, hassas tıp genomik-transkriptomik-proteomik-metabolomik entegre bireysel tedavi ve etik-yasal düzenleme genetik ayrımcılık koruması-veri gizliliği-özerk karar güçlendirme mevcuttur.